在当年十年间足球投注app，好多核心神经系统（CNS）肿瘤的病分解诊已从单纯的组织学法子转变为组织学与分子检测相取悦的法子，从而已矣了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进搬动为更灵验诊疗政策的程度较为滞后。不外，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性标志物的检测来改善这一情景。本综述探讨了成东说念主最常见CNS肿瘤病分解诊的一些新进展。本文简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床真义亚组的识别和这些肿瘤中预测标志物的评估价值，并提供了与免疫诊疗（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）运筹帷幄的（潜在）预测性生物标志物的更翔实信息。此外，还简要总结了阁下分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了搬动性CNS肿瘤中令东说念主良善的（预测性）标志物。在本综述的临了部分，以表格神色列举了一些可能好发于成东说念主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东说念主CNS肿瘤的病理大夫提供相关“新进展”的有用信息。
磋商配景
一个多世纪以来，CNS肿瘤的病分解诊主要依赖于对组织标本的显微镜搜检。然而，在当年十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的坚硬马上进步，发生了改变性的转变。事实上，好多CNS肿瘤的会诊法子已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）法子转变为组织学与分子检测相取悦的法子，从而产生了“组织分子会诊”。
伸开剩余96%活着界卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版校正版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初度通过组织学与分子特征相取悦的形态来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物标志物被纳入当作某些肿瘤类型的沉寂分级圭臬。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理搜检中的关节组成部分。
鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展马上，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床运筹帷幄性，变得颇具挑战性。为措置这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便配置了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病分解诊中与临床运筹帷幄的改进内容。
值得注方针是，在当年十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种绝顶有价值的器具。这一器具时常能擢升会诊准确性，从而有助于已矣最好的患者不竭以及挑选适合纳入临床磨砺的患者。除了擢升会诊精度外，这种法子还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊惯例实践中的高效器具。然而，在某些情况下，仍需聘用多种检测形态材干作念出明确会诊。此外，为已矣最好的组织分子会诊，至关蹙迫的是，应由教养丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，何况要取悦临床、影像学、组织学和基因组配景来阐释检测效果。
与CNS肿瘤会诊在临床上取得的权贵进展造成显然对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高档别胶质瘤和搬动性肿瘤，短少更灵验的诊疗法子。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东说念主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的诊疗决策。在此配景下，不错识别出三类（分子）标志物：会诊标志物，有助于对肿瘤进行分类；预后标志物，可示知肿瘤的恶性程度；以及预测标志物，能说明对特定诊疗决策产生响应的可能性。有些标志物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测运筹帷幄性。从先验角度来说，只消当给患者实施或作假施某种特定诊疗，至少部分取决于该预测性标志物的存在与否时，对该预测性标志物的评估才有真义。
本综述探讨了成东说念主最常见的CNS肿瘤，即成东说念主型迷漫性胶质瘤、脑膜瘤和CNS搬动瘤病分解诊方面的“新进展”。在简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床真义的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性标志物的价值后，著述将更真切地论说与免疫诊疗法子（可能）运筹帷幄的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于阁下分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS搬动瘤中（可能）令东说念主良善的预测性标志物，并盘考一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅控制，本文不盘考成东说念主CNS肿瘤病分解诊其他（可能）令东说念主良善的方面。尽管如斯，但愿本综述能为线路会诊成东说念主CNS肿瘤的执业病理大夫提供有用且相对易于贯通的信息开首。
成东说念主型迷漫性胶质瘤
在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个家眷：成东说念主型迷漫性胶质瘤；儿童型迷漫性初级别胶质瘤；儿童型迷漫性高档别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东说念主神经肿瘤学实践中，发源于脑本质的绝大多数原发性肿瘤都与成东说念主型迷漫性胶质瘤家眷的肿瘤相关。这个家眷中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，临了一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型永诀的。
蹙迫的是（何况与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东说念主组织学上较初级别的迷漫性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型迷漫性星形细胞瘤，如果存在TERT运转子突变、EGFR扩增和/或出现完好7号染色体获取合并完好10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。
天然一些磋商证实了这些分子符号物对迷漫性胶质瘤分级具有预后影响，但当今越来越明确的是，绝顶是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“沉寂性TERT运转子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的迷漫性胶质瘤，并不一定线路出4级肿瘤的特点。Muench等东说念主的一项磋商细则了这类“仅TERT运转子突变”的迷漫性胶质瘤的一个独到亚组，其特征为无显然的血管增生，细胞密度不一，有时肖似胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样孕育模式，偶尔捎带PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5细则为一个单独的甲基化簇）被指定为高档别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比较，其患者生涯期如实权贵延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。
图1
近二十年来，成东说念主型迷漫性胶质瘤中最广为东说念主知的预测性标志物是MGMT运转子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的法子大幅增多。最近的一项磋商标明，具有“真确非甲基化”MGMT运转子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者弗成从TMZ诊疗中获益，这强调阐明解所作念检测的准确性很蹙迫。
最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以取舍靶向诊疗的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为圭臬诊疗的一部分。此外，有报说念称，对于除手术外未继承过其他前期诊疗的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH禁止剂沃拉西德尼（vorasidenib）诊疗可权贵擢升无进展生涯期，并延伸进行下一次搅扰的时候。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床磨砺的配景下探求。同期，合理检测是为个体患者在老本与收益之间找到稳当均衡的关节。
成东说念主型迷漫性胶质瘤免疫诊疗的预测标志物
连年来癌症诊疗的主要打破之一是免疫诊疗政策的发展。这些政策使好多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的诊疗发生了改变性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高档别胶质瘤的圭臬诊疗决策在很大程度上仍保捏不变。鉴于免疫疗法在部分红东说念主型迷漫性胶质瘤患者中取得了未必的奏效，何况这些肿瘤的诊疗取舍有限，磋商者在此回归咫尺可用的预测性生物标志物，以及病理学家怎样协助指导这些肿瘤的免疫诊疗。
免疫诊疗法子包括免疫搜检点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。然而，尽管在多项I期和II期临床磨砺中展现出出路，但触及胶质瘤免疫诊疗的III期临床磨砺均未达到其主要极端。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者触及多种同步的免疫禁止进程。因此，险些不错战胜，需要通过生物标志物来妥贴筛选患者，并聘用颐养免疫诊疗政策。正如Scolyer偏执共事所观点的，向新扶持免疫诊疗的范式转变也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于引发免疫系统。
肿瘤突变负荷（TMB）：
高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生大宗肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫诊疗法子可能是有意的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总和，以每兆碱基（Mb）的突变数目来暗示。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金圭臬。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性磨砺中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被细则为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药诊疗响应的有用预测生物标志物。然而，该磋商摒除了胶质瘤。在一项大型胶质瘤磋商（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，何况在258例中只消15例（5.8%）。
一项针对继承ICB诊疗的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型回归性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的生涯率并未擢升。然而，该磋商并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否继承过TMZ诊疗。后少许很蹙迫，因为TMB是一种定量评估，即它忖度的是突变总和，却不探求这些突变的类型或功能真义。并非统统突变都会产生新的肿瘤新抗原，而且并非统统新抗原都会引发疏通的免疫响应。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的磋商标明，由细胞毒性化疗带领产生的新抗原虽加多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB诊疗响应欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东说念主的磋商标明，经TMZ诊疗后出现 “获取性” TMB - H的胶质瘤，其特征为短少显然的T细胞浸润、存在粗鄙的肿瘤内异质性、患者生涯率低以及对PD - 1阻断诊疗的响应率低。
MMRD和POLE/POLD1突变：
错配开采弱势（MMRD）的特征是错配开采卵白复合物遭到浮松，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）运筹帷幄，亦然实体瘤中ICB诊疗响应的一个预测方向，尽管该磋商再次将胶质瘤摒除在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇详细征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配开采弱势（CMMRD）详细征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变闲隙性出现。癌症基因组图谱磋商集合对91对匹配的胶质母细胞瘤及往常组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的迷漫性高档别胶质瘤患者存在MMR突变。
Hadad等东说念主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项磋商，识别出一个独到的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇详细征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年齿较小（中位年齿50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未自满出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数颐养变异），仅1例出现TERT运转子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“迷漫性儿童型高档别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高档别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。蹙迫的是，这些患者中有5例继承了ICB诊疗，他们的中位总生涯期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫诊疗能带来益处。另一种与MMRD运筹帷幄的肿瘤甲基化模式是“原发性错配开采弱势型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比较，不管组织学或分子特征怎样，这些患者的预后都更差，其线路与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤额外。
TMB高的另一个原因是DNA团聚酶校对弱势，这是由DNA团聚酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD运筹帷幄的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的特别突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，何况可能对ICB诊疗产生响应。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤频繁具有权贵的巨细胞特征（举例图2）。值得注方针是，POLE突变的肿瘤不仅线路出高TMB（事实上，频繁为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。
对于患有CMMRD和/或DNA团聚酶校对弱势的胶质瘤患者的病例报恩自满，他们对ICB诊疗有显然响应。然而，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的磋商发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该磋商未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。咫尺正在开展更大范畴的临床磋商，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。
对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测频繁是第一步，方针是检测细胞核染色的缺失情况。在一项磋商中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，效果自满6.7%（2/30）的病例MLH1皆备缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。统统至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项磋商效果一致，该磋商标明基于IHC检测的MMR弱势与高TMB高度一致。然而，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高档别胶质瘤的前瞻性磋商中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测自满至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB诊疗中获益。经过进一步的基因分析发现，统统这些病例的微卫星均雄厚。然而，使用TMZ等烷化剂诊疗可能会取舍出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，何况越来越明确的是，这种 “获取性” 的MMRD胶质瘤频繁对PD - 1阻断诊疗响应欠安。
PD-L1免疫组织化学：
PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1取悦产生禁止信号，在禁止细胞毒性T细胞功能方面施展关节作用，从而匡助肿瘤已矣免疫兔脱。由于聘用不同的IHC检测法子、评分形态及阈值，高档别胶质瘤中PD - L1阳性的报说念发生率差异权贵。在各项磋商中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种权贵差异主要源于对效果的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等工夫差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东说念主2015年发表的一项磋商引入了肿瘤比例评分（TPS）当作胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，而后该系统在后续磋商中被粗鄙聘用。摈弃咫尺，尚无磋商标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB诊疗的应对率之间存在统计学上的权贵运筹帷幄性。
肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步减弱了PD - L1 IHC当作ICB疗效预测生物标志物的效用。PD - L1抒发频繁局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时候和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色效果。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学磋商价值，但当作胶质瘤ICB诊疗可靠的预测生物标志物，它仍有不及。
肿瘤免疫微环境（TIME）组成：
肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后运筹帷幄，举例在玄色素瘤中便是如斯。咫尺，东说念主们对于将TIME组成当作免疫诊疗的预测标志物捏续良善。相对于其他癌症，高档别胶质瘤因免疫细胞浸润珍稀，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会获取巨噬细胞表型，基于形态学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们频繁被归为肿瘤运筹帷幄小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能运筹帷幄，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫搜检点激活（如PD - L1抒发）禁止细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），以致径直刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良生涯结局运筹帷幄。因此，TAMs已成为诊疗搅扰的靶点，举例CSFR1禁止剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。然而，尚无针对TAMs的临床磨砺进展到II期以后。
与TAMs比较，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为珍稀，频繁占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 调度性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。天然一些磋商不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的真义有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、软弱和耗竭等机制而功能失调。TILs丰采在HGGs中的临床真义仍不解确，对于其预后价值的数据互相矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫诊疗的响应方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性禁止细胞（MDSCs）、天然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的统统这个词TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到粗鄙磋商，不在本综述盘考范围内。
根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测标志物的建议，在成东说念主型迷漫性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，应试虑检测高TMB、DNA团聚酶弱势和/或MMR弱势：
患者年齿＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高档别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是短少EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD运筹帷幄（PMMRDIA、“迷漫性儿童型高档别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高档别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有教导存在胚系DNA团聚酶或MMR弱势的病史。图2
此外，根据EANO的这些建议，咫尺针对经烷化剂诊疗后复发的成东说念主诊疗后TMB - H的胶质瘤，短少积极的靶向抗PD - 1诊疗的前瞻性临床磨砺。何况，仅在患者可能稳当纳入临床磨砺条目的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR弱势检测才被以为是有真义的 。临了相同蹙迫的是，根据这些EANO建议，咫尺对于疗效的报恩并弗成证明活检的独一事理是获取用于TMB/MMR弱势检测的组织。
改善脑膜瘤分级的分子标志物
几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（详细）组织学特征的评估。然而，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、显然核仁、片状结构等特征时，存在额外大的主不雅成分（现实上，这便是它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要权贵到何种程度、散布要多粗鄙，材干被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和审视事项很蹙迫，何况建议聘用严格（而非宽松）的圭臬来评估脑膜瘤对脑的滋扰情况。
与胶质瘤肖似，越来越显然的是，脑膜瘤的分子特征大约能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床现实运筹帷幄更紧密。举例，2017年，Sahm等东说念主报恩称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能永诀出临床特征更为均一的组别，而且比较（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具效用 。此外，磋商发现，脑膜瘤中TERT运转子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切运筹帷幄，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的标志物。然而，在这一最新分类中，仍短少用于救助初级别脑膜瘤分级的分子参数。
由于多项磋商现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险加多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行为提供了一种颇具诱骗力的法子。这便是cIMPACT - NOW指导委员会配置一个责任组的原因，该责任组的任务是磋商是否能够以及怎样阁下特别的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该责任组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及运筹帷幄建议。
最杰出的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于本来为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行为的风险如实较低；对于本来为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于本来为良性的脑膜瘤，仅存在脑滋扰已不及以将其判定为CNS WHO 2级。
图3
根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被以为是很有用的，绝顶是在以下情况中：
特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在集聚影像学搜检中出现无意快速孕育或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于说明，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东说念主/青少年所患的脑膜瘤。值得注方针是，该更新还指出，这些建议本人并不适用于临了一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于辐射性带领的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病运筹帷幄的脑膜瘤。因为当作这些建议基础的文件磋商效果，主如果通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床配景的磋商得出的。
此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；然而，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行为运筹帷幄。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后真义，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）当作CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代标志物的价值，咫尺仍不解确。王等东说念主最近的一项磋商标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从扶持放疗中获益的患者可能具有蹙迫价值。此外，使用先进的影像工夫（术前）预测生物学行为也自满出考究的出路。然而，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的取舍，开展一项具有明确分子分层圭臬的前瞻性立地磨砺是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制坚硬的快速进展，可能有助于改进诊疗政策。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以取舍靶向诊疗的基快乐趣提供了有价值的最新信息。
CNS搬动的会诊和预测（分子）标志物
在临床实践中，脑搬动瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊法子和诊疗政策。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更艰巨，但脑脊液（CSF）搜检是一个蹙迫的器具。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊方针、预后评估（包括疾病监测）和诊疗决策等探求，东说念主们越来越良善对这些“液体活检”进行分子特征分析。然而，就咫尺而言，病理学家主要处理的是核心神经系统本质搬动瘤的组织。本节将重心良善病理学家在会诊疑似核心神经系统搬动瘤中的作用，以及在寻找预测标志物方面的几个运筹帷幄内容和新视力。
全身诊疗的最新进展已自满出权贵的颅内响应，当今，在原发肿瘤分子特征的主要指导下，有一部分无症状脑搬动患者适合当作前期靶向和免疫调度诊疗的候选对象。然而，原发肿瘤与其（核心神经系统）搬动瘤之间可能存在纷乱的分子差异，这有可能导致羼杂的诊疗响应，并凸显出对核心神经系统搬动瘤进行分子（再行）检测的价值。
在这种情况下，磋商者盘考了病理学家在真切了解肿瘤特征从而指导临床决策方面的关节作用。由于搬动瘤最常开首于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要重心将放在这些肿瘤中的运筹帷幄（分子）标志物上。
病理学家的会诊政策：
核心神经系统搬动瘤的位置、散布模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的陈迹。病理学家的传统职责是说明肿瘤的发源，但如今越来越需要检测预测性标志物以指导诊疗决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织形态学特征取悦有限的免疫组化检测，足以说明其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性历害教导为搬动性肺腺癌。然而，即使已知原发肿瘤，也务必探求第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型频繁不与核心神经系统搬动运筹帷幄，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。
在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会面对辣手的会诊难题。在这些情形下，病理学家赓续推行的免疫组化 “器具库” 有助于措置大多数病例的会诊问题。然而，当需要区分搬动瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色效果时应属意某些陷坑。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤频繁界限相对阐明，在影像学和组织学上可能肖似搬动瘤，易与癌或玄色素瘤浑浊。约50%的此类胶质母细胞瘤捎带BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能自满细胞角卵白阳性，这分别加多了误诊为搬动性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为蹙迫（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊法子，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。
图4
CNS搬动的预测性分子标志物：
鉴于癌症生物学的复杂性以及磋商者对其遗传基础坚硬的赓续加深，探求肿瘤类型之间以及肿瘤里面权贵的异质性至关蹙迫。不同肿瘤搬动（如搬动至核心神经系统）的倾向差异，何况在阴私肿瘤监测的才略上，肿瘤之间以及肿瘤里面都存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的互相作用。细则哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导诊疗中获益，是一项紧要挑战。在此配景下，病理学家在分子肿瘤多学科盘登第的作用至关蹙迫。
非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS搬动瘤最常见的原发开首。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是诊疗的关节靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14越过突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他搬动灶进行基因检测的病例中，建议对CNS搬动瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS搬动瘤中的基因标志物仍可能具有价值，因为已有额外数目的患者被报说念出现EGFR状态的改变。比较之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对雄厚。ICB疗法透彻改变了肺癌诊疗，也自满出权贵的颅内疗效。然而，由于肿瘤异质性以及使用的工夫短少圭臬化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB响应的价值仍不细则。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB响应更可靠的方向，可能与PD - L1状态无关。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床真义的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最粗鄙应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得注方针是，乳腺癌向核心神经系统搬动的倾向相对较高，何况据报说念，根据受体类型的不同，“受体转机”（即原发肿瘤与其搬动瘤之间在职何方朝上的受体状态转机）在多达50%的病例中都会发生。因此，建议再行评估核心神经系统搬动瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以指导合理的诊疗决策。有几个分子标志物可能会在检测中变得越来越蹙迫，包括用于检测CDK变异乳腺癌的标志物、免疫搜检点阻断标志物（绝顶是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组弱势（HRD）肿瘤的PARP禁止剂诊疗标志物。
靶向和免疫运筹帷幄疗法仍是改变了玄色素瘤晚期疾病的诊疗形态，何况有报说念称其在颅内取得了令东说念主细心的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在约莫50%的玄色素瘤搬动瘤中，因此历害建议进行BRAF突变检测。约莫80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统搬动瘤捎带疏通的突变。然而，真义的是，据报说念，BRAF野生型原发肿瘤的搬动瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统搬动瘤进行这种突变检测也可能是有益的。天然免疫搜检点禁止剂疗法已自满出权贵的颅内响应，但这些响应与玄色素瘤脑搬动瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不败露。咫尺，在这种情况下，还莫得广宽竖立的PD - L1免疫组化评分圭臬，何况据报说念，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统搬动瘤仍然对ICB疗法有响应。
忖度在不久的将来，会有越来越多的标志物用于筛选适合特定精确诊疗的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征等分子标志物，很可能会成为识别适合免疫调度诊疗患者的蹙迫依据。然而，尽管这些标志物大约不错预测颅外疾病诊疗的奏效与否，但探求到诸如跨越血脑樊篱和血 - 肿瘤樊篱等挑战，CNS搬动患者是否会相同受益仍不败露。咫尺针对CNS搬动瘤预测标志物检测的指南是基于相对有限的凭证，这凸显了开展针对CNS搬动瘤且使用可靠生物标志物筛选患者的磨砺的必要性。
成东说念主新兴核心神经系统肿瘤类型
在这个先进分子会诊的时间，尤其是DNA甲基化组分析工夫的发展，新的肿瘤实体赓续被提倡。这频繁基于在越来越考究的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、沉寂的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤融会过描画共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以描绘。然而，这些肿瘤实体的最终会诊频频仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤险些无一例外都极为生僻，还需要进一步探讨，以细则一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要满足哪些最低圭臬，材干被招供为真确的新类型或亚型。
这与病理学领域中对于“细分”与“褪色”潜在风险和益处的捏续盘考运筹帷幄。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好诊疗决策的实够数据。与此同期，过度褪色可能会覆盖临床和生物学上的蹙迫差异。咫尺，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出人意料的临床行为，并更好地指导患者诊疗。举例，FGFR3::TACC3基因交融可出当今初级别和高档别的成东说念主型迷漫性胶质瘤中，何况与一些典型的形态学特征运筹帷幄，如存在大宗“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因交融的潜在存在很蹙迫，因为它是FGFR禁止剂的潜在诊疗靶点。在表1中，总结了一些年齿散布偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。
表1
畴昔瞻望和总结
病理学家用于分子会诊的技能已大幅加多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的贯通也相同加深。更精确的会诊既能擢升患者生活质地，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望真确从中受益的患者量身定制诊疗决策，同期幸免其他患者承受无效诊疗带来的无益反作用和经济老本。
核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖加多也有一些短处。分子会诊相对耗时且用度昂然。现实上，有限的资金是某些崇高分子会诊器具在群众范围内执行的一个蹙迫拒绝。使用第三代测序工夫（如纳米孔测序）的平台大约是一个契机，能够缩小（核心神经系统）肿瘤分子会诊的老本和盘活时候，并在畴昔减轻这些不利成分。这也开启了基于脑脊液（CSF）进积恶性肿瘤会诊的可能性。将分子特征搬动为免疫组化法子大约也有助于幸免过度依赖崇高的分子工夫。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊法子调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够获取尽可能好的医疗就业提供了一个程序。
合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的老本与收益之间找到妥贴均衡仍然至关蹙迫。然而，咫尺在这方面短少一个明确的老本效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和理思会诊圭臬表格，以及海外癌症报恩合作组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据聚合总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后标志物提供了指导。
本综述介意先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）标志物检测方面作念出聪敏决策。然而，需要注方针是，总体而言，摈弃咫尺，已证实具有临床益处的可搅扰靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，咫尺只消BRAF和IDH检测具有明确的诊疗真义。在这方面，EANO指南针对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类标志物检测的指南相等有匡助。忖度不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性标志物检测的肖似指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后标志物进行特别分子检测绝顶有用提倡了建议。鉴于核心神经系统搬动瘤中会诊性和预测性（分子）标志物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤盘考组中的作用至关蹙迫。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型赓续增多，这进一步加多了（神经）病理学家责任的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东说念主意象的临床症状，并更好地指导患者诊疗。
总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊工夫，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性标志物，从而指导制定个性化的诊疗决策。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子众人”至关蹙迫，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测效果，还要取悦临床和影像学配景进行详细分析。为了将这些整合后的信息最灵验地搬动为更具针对性和疗效的诊疗法子，最大程度地匡助患者，多学科团队合作（举例在神经肿瘤多学科盘登第）是关节地点。
参考文件：
Kooi EJ, Marcelis L, Wesseling P, Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?, Pathology足球投注app, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.
发布于：江苏省